癌症疫苗的進展與期待 @ 小鈺的抗癌之家

癌症疫苗的進展與期待

◎臨床醫學研究所廖順奎教授

癌症（惡性腫瘤）在衛生署公佈的十大死因中，連續二十年來蟬連十大死因之首，是威脅國人健康的頭號殺手；而且癌症在世界衛生組織（WHO）公佈的全球死因排行榜中，亦連年居冠，故癌症堪稱是全人類共同的敵人。由於癌症致命的陰影持續地籠罩我們，不僅罹患癌症的患者承受了莫大的痛苦，患者家屬更承擔了莫大的煎熬。大家都寄望著醫學界能從各個有關腫瘤醫學方面的研究，以尋求更有效的診斷、治療與預防的方法。

長久以來，人類對於這種致命性疾病，幾乎只能採用外科手術、放射治療及化學治療等常規治療中的任何一種或視情況合併使用，這些療法的使用，初步能阻止病情的惡化，卻仍有很多癌症是常規治療所無法突破的。因此，當我們周遭的朋友、家屬、和同僚罹患癌症後，即便在設備最好的醫療中心、由最好的醫生診治、給予最有效和最適切的治療，仍有許多人無法治癒而因此喪失了生命。也因此尋求常規治療之外的方式在近幾年來受到各界的重視。免疫治療的發展正是希望利用提昇人體免疫力以對抗或預防癌症的思維，其中癌症疫苗正是免疫療法中最重要的一環。

治療性癌症疫苗研發的策略，一般來說是針對如何激起體內特異性T細胞免疫反應。近年來的研究成果，非常豐碩，不管針對那類癌症都有其理論基礎，從成功或失敗的例子中，我們學習到許多新的知識與教訓。癌症疫苗之進展我們可分為四個層次來討論：（一）標靶分子、（二）癌症疫苗的種類、（三）阻斷免疫耐受性、（四）治療前、後的評估與追蹤。

（一）標靶分子

標靶分子大部分是表現在癌細胞之內，一般在正常細胞不是沒有表現，就是表現很少，這些分子是過去十幾年來科學家花費許多的時間與精力找出來的。這些分子可能是致癌病毒的分子，或自己原有但突變的分子(mutated antigen)。另外一種常見的是只有在癌細胞與睪丸才能找到的共有分子，而在其他正常細胞中卻找不到的。最後一種是在癌細胞與胚胎細胞共有的分子，如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen; CEA)，原來在胎兒時出現，出生以後就消失了，但在癌症形成時卻又出現了。上述標靶分子通稱「癌症相關抗原」，其分子片段，稱之為胜肽(peptides)，它是透過主要組織相容複合體 (Major Histocompatibility Complex; MHC) 一起在癌細胞表面表達出來，而被殺手T細胞認知後毒殺之。

（二）癌症疫苗的種類

科學家以過去研發病毒疫苗的經驗獲得許多寶貴的知識，藉此經驗去研製癌症疫苗，其形式可分為下列八種：

癌細胞之萃取物或溶解性蛋白質（包括熱休克蛋白）
癌細胞之抗原胜肽(包括合成胜肽)
癌細胞
基因轉殖過的癌細胞，如細胞激素GM-CSF基因轉殖的胰臟癌細胞
癌細胞去氧核醣核酸 (DNA)
樹突狀細胞 (Dendritic Cells; 簡稱DC)
樹突狀細胞與癌細胞的融合體 (fused cells, heterokaryons)
B細胞與癌細胞的融合體

從實驗室、動物實驗到臨床試驗，使用以上作為疫苗的成功例子很多，但失敗的例子也不少。值得注意的是，這些病人均是經常規療法失敗的案例。目前我們大致上已鑑定出部分抗原分子，在哪些腫瘤中出現，都有完整的文獻記載。所以用已知的抗原胜肽或用這些胜肽衝擊 (pulsing 或 loading) 過的樹突細胞做為疫苗的臨床試驗成功率也跟著增加。但因為每一種腫瘤具有多種的抗原分子，用多種抗原（或抗原胜肽）來製備疫苗的成效較為顯著。現今所知的抗原分子只是冰山一角，仍有很多癌症的抗原分子尚未發現，這可能是經治療的一些癌症病患其身體某些部位腫瘤消失而其他部位卻長的更大的原因。舉例來說：黑色素瘤是當今所知抗原分子較為完整的癌症，故其癌症疫苗的成效相對其他腫瘤疫苗，其成效是最顯著的。以樹突狀細胞做為腫瘤疫苗為目前最熱門的研究課題。樹突狀細胞本身從周邊血液分離出來後在試管中還需經過細胞激素的處理，加上癌細胞抗原的衝擊。抗原衝擊過的樹突狀細胞注射入病人體內，進入淋巴結後，有能力激發強而有力的T細胞免疫反應。而用來衝擊的抗原可用上列之（1）、（2）或癌細胞凋亡體（apoptotic bodies），凋亡體可用抗癌藥物和放射線在試管中誘導出來。最後（7）、（8）所提到的兩種不同的融合體，做出來的因成本高，在操作上不是很容易。

在針對某抗原活化的T細胞從周邊細胞取出純化後，使之在體外繼續增生( clonal repopulation )。然後將這些具有抗癌的T細胞大量（109~ 1011）由靜脈注入病人體內，這種情況下已證實在許多的病例中可以有效的消滅轉移的癌細胞或是使癌組織變小，這種療法也是癌症疫苗法的延伸。

（三）阻斷免疫耐受性

最近，著名的美國國家衛生研究院外科部主任羅森堡(Steven A. Rosenberg)醫師的臨床實驗團隊帶給我們幾項突破性的訊息，在癌症疫苗或上述的單株性增生的抗癌T細胞的治療中所遇到的困難，是如何打破癌細胞在體內的免疫耐受性，同時去除抑制性T細胞或調節性T細胞(Treg)，其方法有二： non-myeloablative but lymphocyte depleting regiment (用下列兩種藥物Cyclophosphamide與Fludarbine)或CTLA-4之阻斷（利用CTLA-4的抗體）。以此來配合癌症疫苗或單株性增生的抗癌T細胞的治療其效果顯著。預期今後這方面的研究會有更大的空間。

（四）治療之前、後的評估與追蹤

以上所述之癌症疫苗種類已進入人體試驗階段。目前的挑戰是除了如何進一步去發現，鑑定更多的標靶分子（即癌症抗原分子與胜肽）的種類外，就是如何利用實驗室的測試方法，以病人治療前後的血液中，評估對注入之疫苗的體內反應。因為這種間接的檢驗可以很快反映體內抗癌的程度，這些檢驗方法包括：

殺手T細胞(CTL)受到胜肽刺激或活化後之增生反應 (Proliferation assay)之測試。
對胜肽具特異性的四聚體分析試驗(Tetramer-staining assay)，測出針對已知胜肽反應的殺手T細胞 (CTL) 。
鉻51釋放之毒殺測試 ( 51C r-release cytotoxity assay)。
免疫斑點技術 (ELISPOT)。
用在病人身上的遲發型的過敏反應 (delayed type hypersensitivity: DTH)，以確定T細胞免疫反應之產生。

以上測試方法各有其優缺點，在臨床上治療成功或失敗之間可以多種測試合用，來顯示出其對癌細胞反應的差異。另外，為改良疫苗本身及調整施打的最佳程序，不僅是針對用哪一種疫苗、注入身體的方法、劑量、給予的時間等。來尋求哪一種結合能產生最佳療效。

目前整個腫瘤疫苗發展，可說是在癌症研究的歷史中最為燦爛的一刻，但距離能為一般癌症病患廣泛使用還有一段距離。儘管如此，學者們普遍認為癌症疫苗將成為終結病人體內癌細胞的推手。為了實踐這種希望，癌症疫苗必須從研究階段發展到實際臨床上的應用來回應證加以改良，治療性癌症疫苗成功後，希望也能利用同樣的製劑推廣到癌症的預防。最後，我們還需仰賴與政府機構、科技公司、學術界、醫院和醫學中心及最重要的癌症病人進行充分溝通，並尋求他們的支持，使得癌症疫苗經過臨床試驗嚴謹的把關，最終讓癌症病人能普遍的使用，造福大眾的希望才得以實現。